近日，学院肖书奇教授团队在国际知名期刊《mBio》发表题为"PRRSV N protein antagonizes host antiviral immune responses by upregulating HSPA1B to induce autophagic degradation of Fos-related antigen 1"的研究论文，研究揭示了猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）通过上调热休克蛋白HSPA1B、诱导转录因子FRA1自噬降解进而拮抗宿主抗病毒免疫的关键分子机制，该研究为解析PRRSV免疫抑制这一防控难题提供了新的防控思路和靶点。

    免疫抑制是PRRSV防控中的重大难题。PRRSV导致的严重免疫抑制使猪体更易遭受继发感染，给全球养猪业造成巨大经济损失，然而PRRSV拮抗宿主抗病毒免疫的具体分子机制尚不够明确。该研究发现，在PRRSV感染猪肺泡巨噬细胞（PRRSV感染的靶细胞）后，宿主细胞中的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（CSF2）表达显著上调，且CSF2通过促进IL15表达抑制PRRSV复制；而转录因子Fos相关抗原1（FRA1）通过转录激活CSF2，增强了CSF2-IL15轴的抗病毒活性。然而，PRRSV进化出了针对宿主这一抗病毒防御反应的拮抗机制。

图1 PRRSV N蛋白上调HSPA1B介导的分子伴侣自噬降解FRA1，拮抗宿主CSF2-IL15抗病毒免疫反应的示意图

    通过免疫共沉淀、尺寸排阻色谱、表面等离子共振等分析发现，PRRSV N蛋白直接结合分子伴侣HSPA1B与FRA1，并形成三元复合物，显著增强HSPA1B与FRA1的结合亲和力。在PRRSV各蛋白中，N蛋白是上调HSPA1B表达最显著的病毒蛋白；HSPA1B识别FRA1上的KFERQ样基序，在溶酶体相关膜蛋白LAMP2A协助下经分子伴侣自噬（CMA）将FRA1靶向溶酶体降解，从而瓦解宿主CSF2-IL15抗病毒防线。进一步研究发现，PRRSV N蛋白通过这一"劫持自噬途径拮抗免疫反应"策略，实现对宿主抗病毒防线的有效逃逸。以上结果证实，PRRSV N蛋白可通过上调热休克蛋白HSPA1B，进而诱导FRA1的自噬途径降解，从而拮抗宿主细胞CSF2-IL15的抗病毒途径。

    该项研究表明，病毒劫持分子伴侣自噬抑制关键免疫调节因子，可能是PRRSV诱导机体免疫抑制的一种重要手段。该研究不仅揭示了PRRSV劫持自噬途径拮抗宿主抗病毒反应的“军备竞赛”机制，也为开发针对PRRSV感染的新型干预策略（靶向CMA途径与细胞因子稳态）提供了重要靶点。

    肖书奇教授为本文通讯作者，刘霄、张建武博士和博士研究生闫晓阳为本文共同第一作者。中国农业科学院兰州兽医研究所/兰州大学动物医学与生物安全学院为通讯作者单位。该研究得到国家自然科学基金、甘肃省联合基金、中国农业科学院科技创新工程等项目的资助。